Роль микробного фактора в этиологии простатических синдромов (для специалистов)

Кузнецкий Ю.Я., Курбатов Д.Г.

Центр малоинвазивной урологии и андрологии (рук. – д.м.н. Д.Г. Курбатов)

Клиническая больница №6 Федерального медико-биологического агентства, Москва

The article reviews the literature dedicated to the most actual problem of the contemporary urology – the diagnostics of the chronic prostatitis. Especially the role of the microbiological agents as the etiological factors of the chronic prostatitis different forms is analyzed. The analysis of the microbiological topical diagnostic effectiveness has done.

Простатит является одним из наиболее социально значимых заболеваний мужчин, занимая первое место по распространенности среди воспалительных заболеваний мужской половой сферы и одно из первых мест среди мужских заболеваний в целом. Распространенность хронического простатита (ХП) в мужской популяции составляет по различным данным от 10-14% до 35%, поражая мужчин всех возрастов и этнических групп [1-3].

В настоящее время наиболее распространенной является классификация простатита, предложенная Национальным Институтом Здоровья США (NIH) в 1995 году [4]. Согласно предложенной классификации основными диагностическими критериями заболевания являются:

• клинические проявления – боль в области малого таза/промежности, органах мочеполовой системы, продолжительностью не менее 3 месяцев, а также наличие (или отсутствие) обструктивных или ирритативных симптомов нарушения мочеиспускания;
• результаты микробиологического исследования эксприматов предстательной железы (секрет простаты/постмассажная моча/эякулят).

Нетрудно заметить, что результаты стандартного микробиологического исследования играют ключевую роль в дифференциальной диагностике простатических синдромов.

Микроскопическое и микробиологическое исследование эксприматов предстательной железы (топическая диагностика воспаления нижних мочевых путей) проводится по двум методикам: «золотым стандартом» является классическая методика исследования различных порций мочи и секрета простаты (4-х стаканная проба Stamey-Meares), предложенная авторами в 1968 году [5] и предложенный J.C. Nickel в 1997 году упрощенный вариант топической диагностики, основанный на исследовании пред- и постмассажной мочи [6].

Выполнение этого исследования в диагностике ХП является обязательным, согласно диагностическому алгоритму, предложенному J.C. Nickel (2002) [7] и рекомендованным по предложенному Международной Согласительной Конференцией по улучшению диагностики и лечения простатита (2003) протоколу обследования пациентов с хронической тазовой болью [8].

Следует отметить, что комплексное микробиологическое исследование актуально для диагностики хронических форм простатита и не применяется в обследовании пациентов с острым бактериальным простатитом, в связи с противопоказаниями к выполнению массажа предстательной железы – альтернативой является микробиологическое исследование средней порции мочи.

Однако информативность микробиологического исследования неодинакова для различных форм простатита. При оценке полученных результатов необходимо учитывать ряд факторов:

1. Возможность контаминации уретральной микрофлорой.
2. Присутствие в секрете простаты ингибирующих субстанций [9] и наличие в анамнезе множественных курсов антибактериальной терапии [10].
3. Понятие нормальной микрофлоры является статистическим и определяется иммунной компетенцией большинства в популяции. Необходимо учитывать патогенную способность некоторых «доброкачественных» микроорганизмов вызывать заболевание при определенных условиях.
4. Отрицательный результат микробиологического исследования не является окончательно достоверным. Следует учитывать способность микроорганизмов к изменению их индивидуальных свойств (изменение строения клеточной стенки, продукция экстрацеллюлярной слизи, образование биофильмов).
5. Необходимо учитывать, что внутри- или внеклеточные микроорганизмы являются повсеместно распространенными. Помимо демонстрации присутствия, роль этих микроорганизмов в воспалении предстательной железы до конца не изучена и нуждается в дальнейшем исследовании.

Редкое использования метода (47% урологов США – никогда не используют топическую диагностику воспаления нижних мочевых путей) в диагностике ХП обусловлено следующим причинами [11]:

• Секрет простаты не может быть получен у всех пациентов и в любое время (до 30% пациентов).
• Предшествующая антибактериальная терапия может маскировать последующие попытки выявления бактериальных культур.
• Многие пациенты отмечают улучшение или даже клиническое выздоровление от антибактериальной терапии при отрицательных результатах микробиологического исследования секрета простаты.
• Клинический рецидив заболевания не всегда связан с положительными результатами микробиологического исследования секрета простаты.
• Большинство врачей отмечают низкую информативность 4-х стаканной пробы Stamey-Meares, не соответствующую временным затратам на его проведение, стоимости и сложности в интерпретации.
• Не в каждой клинике есть микробиологическая лаборатория, а также сложность работы с небольшим объемом полученного с помощью массажа секрета простаты.

Значение метода топической диагностики воспаления нижних мочевых путей неодинаково для выявления инфекционных причин различных категорий простатита.

Роль бактериального фактора в развитии острого бактериального простатита доказана и признана всеми специалистами. Сводные данные об этиологии этого заболевания представлены в таблице 1.

 

Наиболее частой причиной острого простатита является Escherichia coli, которая выявляется в 65-80% случаев. Другие грам-отрицательные энтеробактерии (Protеus spp., Klebsiella spp. и др.) также нередко обнаруживаются у больных с острым воспалением предстательной железы.

 

Наиболее значимые возбудители острого простатита

 

· Escherichia coli

· Pseudomonas aeruginosa

· Klebsiella spp.

· Proteus mirabilis

· Enterococcus fecalis

· Staphylococcus aureus

 

Помимо грам-отрицательных энтеробактерий определенную, но гораздо менее значимую роль играют другие грам-отрицательные, а также грам-положительные бактерии – стафилококки (в том числе Staphylococcus saprophyticus), стрептококки группы D и др. Большинство исследователей признает их этиологическую роль при условии:

· Состояние иммуносупрессии (сахарный диабет, СПИД, пациенты, находящиеся на гемодиализе по поводу хронической почечной недостаточности и др.).

· В случае катетер-ассоциированной инфекции или гематогенном проникновении в предстательную железу.

· Изменение вирулентных свойств микроорганизма.

Также однозначна позиция специалистов в отношении значения инфекционного фактора в генезе хронического бактериального простатита – заболевания, характеризующегося периодически рецидивирующей инфекцией мочевыводящих путей и длительной персистенцией бактерий в секреторной системе простаты, несмотря на многочисленные курсы антибактериальной терапии [12].

По мнению большинства исследователей, хронический бактериальный простатит является важным, но не частым заболеванием, частота которого среди всех форм простатита не превышает 5-10% [13]. Бактерии, являющиеся этиологическими факторами хронического бактериального простатита, представлены в таблице 2.

 

Наиболее частыми этиологическим факторами бактериального простатита являются грам-отрицательные патогены, в первую очередь штаммы Escherichia coli, которые выявляются в 65-80% случаев (Таблица 3) [14, 15]. Pseudomonas aeruginоsa, Serratia, Klebsiella и Enterobacter aerogenes обнаруживаются в 10-15% [16]. Хотя чаще инфекционный процесс вызывается одним микроорганизмом, в то же время имеются сообщения об установленных случаях воспалительного процесса, причиной которого были несколько (до 4-х) микроорганизмов [17].

Большинство исследователей полагают, что Enterococus faecalis может вызывать хронический бактериальный простатит, и связан с рецидивирующей энтерококковой бактериурией, в то время как роль других грам-положительных бактерий, особенно кокков, остается спорной. Считается, что они являются обычными комменсалами передней уретры [17, 18] и редко вызывают бактериальный простатит [19]. Спорадическая этиологическая роль Staphylococcus saprophyticus, гемолитических стрептококков, Staphylococcus aureus и коагулазо-негативных стафилококков показана некоторыми исследователями [20]. Описаны отдельные случаи хронического бактериального простатита, вызванные Neisseria gonorrheae, Mycobacterium tuberculosis, Salmonella, Clostridia, паразитарными и грибковыми микроорганизмами [21, 12], облигатными анаэробами [22].

 

Большое количество исследований опубликовано по поводу вирулентных свойств E. coli, вызывающей инфекцию мочевыводящих путей, и всего лишь несколько сообщений посвящено вирулентности штаммов, вызывающих простатит. A. Andreu и соавт. (1997) исследовали E. coli, выделенную от мужчин с острым и хроническим простатитом и сравнили эти штаммы с E. coli, полученной от женщин, страдающих пиелонефритом, острым циститом и осложненной инфекцией мочевыводящих путей (Таблица 4) [23].

 

Согласно представленным данным E. coli, вызывающая простатит, обладает профилем уровирулентности, подобным таковому у штаммов, выделенных от женщин с острым циститом, неосложненным пиелонефритом, а также большим распространением у простатических штаммов гемолизина и цитотоксического некротизирующего фактора-1.

Изучение факторов вирулентности помогает понять, почему Escherichia coli занимает лидирующее положение среди микроорганизмов, являющихся этиологическими агентами воспалительных заболеваний мочеполовой системы в целом и простатита в частности. Причины преобладания E. coli среди возбудителей бактериальных инфекций органов мочеполовой системы:

1. Escherichia coli – один из наиболее часто встречающихся видов бактерий в организме человека, является естественным источником инфицирования мочевыводящих путей.

2. Escherichia coli, как и другие грам-отрицательные бактерии, имеет более совершенную систему фимбриальных адгезинов (фимбрий, пилей), облегчающую контакт и фиксацию бактерий к уротелию, в отличие от грам-положительных бактерий, не имеющих фимбриальных адгезинов.

3. Escherichia coli, связываясь с маннозными рецепторами мембраны эпителиальных клеток запускает процессы апаптоза (программируемой гибели), что вызывает интенсивную эксфолиацию клеток эпителия. Эта защитная реакция организма призвана ускорить элиминацию бактерий. Однако суть оборотной стороны эксфолиации эпителия состоит в том, что для микроорганизмов становятся доступными более глубокие слои эпителия, не обладающие защитными функциями и чувствительные к инвазии.

Наиболее дискутабельна роль микробной микрофлоры в развитии воспалительного и невоспалительного синдрома хронической тазовой боли (категории IIIA и IIIB).

Согласно определению воспалительный синдром хронической тазовой боли (СХТБ) – есть воспалительный ответ при отсутствии какого-либо определяемого причинного микроорганизма с помощью стандартных методов микробиологического исследования. Несмотря на это – инфекционная теория является одной из наиболее признанных в развитии заболевания.

В многочисленных работах сообщается о микроорганизмах, способных вызывать ХП категории IIIА (Таблицы 5,6).

 

 

Аргументами в пользу инфекционной теории являются различные исследования, обнаружившие бактериальное присутствие в образцах простаты (ткани и секрете), считающихся культурально-негативными при использовании традиционных клинических микробиологических тестов:

· Наличие последовательностей бактериального гена, обнаруженных с помощью ПЦР-тестов в образцах простатической ткани, полученных при биопсии простаты [24]. Последовательности бактериальных генов выявлены у 77% пациентов. У этих пациентов достоверно выше была вероятность иметь лейкоцитов ≥ 1000 мм^-3 в полученном с помощью массажа секрете простаты в сравнении с мужчинами, чьи образцы биопсии простаты были отрицательными. Полученные данные позволили исследователям предположить, что простата дает убежище бактериям, не определяемым с помощью общепринятых методов микробиологической диагностики. Эти молекулярные исследования имеют особенно важное значение, так как образцы ткани простаты с помощью биопсии были получены в популяции мужчин, эффективная диагностика которым не могла быть проведена оптимальными клиническими и микробиологическими методами. Главным убедительным открытием исследования является сильная корреляция между воспалением в секрете простаты и выявлением бактериальной генной последовательности в ткани предстательной железы.

• Частое выявление у больных хроническим небактериальным простатитом (ХНБП) коагулазо-негативных стафилококков в контролируемых микробиологических исследованиях:
  1. Staphylococcus epidermidis был изолирован путем культивирования биопсийного материала из предстательных желез мужчин, с неподдающимся лечению ХП. При электронной микроскопии обнаружены «редкие, фокальные микроколонии, фиксированные к стенкам простатических протоков», что позволило предположить секвестрацию устойчивых стафилококков в пределах интрапростатических биофильмов [20].
  2. Среди положительных результатов микробиологического обследования больных ХНБП коагулазо-негативные стафилококки были выявлены в 68% случаев [25].
  3. Staphylococcus haemolyticus, обладающий факторами вирулентности, выделен у больных ХНБП [26].
  4. Наличие и число комменсалов уретры при комплексном обследовании больных ХНБП (в том числе микробиологическое исследование образцов ткани простаты, полученной с помощью трансперинеальной биопсии) прямо соответствовало выраженности воспалительного процесса в предстательной железе [27].
• Выращивание трудно-культивируемых коринеформных бактерий из секрета простаты больных ХНБП, считающегося культурально-негативным при применении рутинных технологий:
  1. Трудно-культивируемые коринеподобные бактерии двух различных видов (Corynebacterium группы ANF и Corynebacterium minutissimum), пропущенные при традиционном микробиологическом исследовании секрета простаты, были выращены на обогащенной среде, в специальных условиях и при более длительной инкубации (более 72 часов) [28].
  2. При обследовании бесплодных пациентов, страдающих ХНБП, в образцах спермы были обнаружены бактерии Corynebacterium seminale в значительном количестве – 10⁴-10⁵ КОЕ в 1 мл [29].

Факторы, способствующие выживанию микроорганизмов в предстательной железе:

1. Особенности фармакодинамики антибактериальных препаратов в предстательной железе (низкая проникающая способность большинства антибиотиков).
2. Выработка микроорганизмами различных приспособительных механизмов для адаптации в новых условиях (биофильмы, внеклеточная слизеподобная субстанция).
3. Состояние иммунодефицита макроорганизма.

Именно выработкой бактериями факторов устойчивости большинство исследователей объясняют причины неудач эрадикационной антибактериальной терапии [30, 31].

Если бактерии не были уничтожены на начальном этапе заболевания, они способны вырабатывать различные механизмывыживания в пределах ткани предстательной железы. Одним из механизмов самосохранения является бактериальный биофильм, который формируется путем фиксации микроколонии или совокупности бактерий к стенкам желез или протоков. Биофильм представляет собой несколько слоев микроорганизмов, покрытых общим гликокаликсом – сложной полимерной структурой полисахаридной природы. Подавляющее большинство микробных клеток находится в состоянии низкой активности и, что важно для практики, характеризуются низкой чувствительностью к воздействию антибактериальных агентов. В отдельных участках биофильма периодически возникают очаги размножения, в результате чего в окружающую среду выделяются свободные (планктонные) клетки микроорганизмов. Описанный процесс составляет основу патогенеза катетерассоциированных инфекций и, возможно, рецидивирующего течения ХП. Это объясняет, почему бактерии могут быть выращены в биопсийном материале и обнаружены с помощью методов молекулярной диагностики, и в то же время они не могут быть обнаружены при микробиологическом исследовании секрета простаты и эякулята.

Кроме того, гликокаликс или внеклеточная слизеподобная субстанция, вырабатываемая бактериями, обладает свойствами:

· Антифагоцитарным и антихемотаксическим (нейтрализующим нейтрофилы);

· Антипролиферативным (повреждающим лимфоциты);

· Цитопротективным (защищает бактерии от бактерицидных концентраций антибиотиков).

Поэтому неудачи в антимикробной терапии микроорганизмов, продуцирующих экстрациллюлярную слизь, могли быть следствием вирулентных свойств коагулазо-негативных стафилококков или других бактерий [20]. Эти выводы подтверждаются большинством современных молекулярных и культуральных исследований, на основании которых бактерии расцениваются как причина ХНБП.

Внутриклеточные бактерии и Chlamydia trachomatis, в частности, является наиболее спорным этиологическим фактором ХНБП. Не отрицая этиологической значимости C. trachomatis в этиологии данного заболевания, абсолютное большинство исследователей считает, что эта проблема заслуживает дальнейшего изучения.

Доводами в поддержку причастности C. trachomatis к развитию ХНБП являются следующие данные:

1. В 11-20% случаев ХНБП результаты культурального и иммунофлюоресцентного обследования удовлетворяли критериям хламидийного простатита [32, 33].

2. Обнаружение C. trachomatis в простатических клетках, полученных посредством трансректальной аспирационной биопсии у больных с установленным диагнозом ХНБП [34].

3. Обнаружение специфического IgA к Chlamydia trachomatis в секрете простаты 29% пациентов с симптомами ХНБП и с наличием > 10 лейкоцитов в большом поле зрения [35].

4. Выявление антихламидийных антител (IgA, IgG) в семенной плазме, достоверно коррелирующее с положительной ПЦР эякулята [36].

Эти данные позволяют предположить, что C. trachomatis может проникать в предстательную железу, что хламидийный антиген может сохраняться после лечения и что наличие этого антигена может быть связано с развитием ХП.

Широкое распространение генитальных микоплазм человека, включающих M. hominis и U. urealiticum, и их частое обнаружение у практически здоровых людей являются причиной противоречий во взглядах исследователей на роль этих микроорганизмов в этиологии и патогенезе ХНБП.

В настоящее время преобладает взгляд, что M. hominis – нормальный представитель сапрофитной флоры уретры у мужчин, которая, подобно другим микроорганизмам с условно-патогенной потенцией, может становиться причиной воспаления мочеиспускательного канала и других органов у мужчин [37]. U. urealiticum играет более важную роль в развитии патологии уретры и придаточных половых желез, чем M. hominis.

Подтверждениями роли генитальных микоплазм в развитии ХНБП являются:

1. Выявление M. hominis из секрета предстательной железы у 10% больных ХНБП в количестве, отвечающем критериям их патогенной потенции (10⁶ КОЕ/мл, по сравнению не более 10³ КОЕ/мл в группе здоровых носителей) [38].
2. Обнаружение U. urealiticum в концентрации более 10³ КОЕ/мл в секрете простаты, эякуляте и моче, полученной после массажа простаты при обследовании больных ХНБП [39].
3. Десятикратное увеличение концентрации U. urealiticum в секрете простаты (при его культуральном исследовании) по сравнению с их концентрацией в моче у 13,7% больных ХНБП [40].

Однако другие исследователи не смогли доказать причастность генитальных микоплазм к хроническому небактериальному простатиту [41]. Роль M. hominis и U. urealiticum в развитии ХНБП (ХП IIIA категории) нуждается в дальнейшем изучении.

 

Редкие этиологические факторы хронического небактериального простатита

· Trichomonas vaginalis [42].

· Neisseria gonorrhoeae [43].

· Грибы (Candida spp., Trichosporon spp., Aspergillus spp., Cryptococcus spp., Blastomyces dermatitidis, Coccidioides immitis, Histoplasma capsulatum, Paracoccidioides brasiliensis) [44, 12].

· Вирусы (Herpes simplex, Cytomegalovirus) [45, 46].

Условия, приводящие к развитию ХНБП под воздействием перечисленных этиологических факторов:

1. Неэффективная элиминация микроорганизмов при лечении острого уретрита (Trichomonas vaginalis, Neisseria gonorrhoeae).

2. Асимптоматическая инфекция (Trichomonas vaginalis).

3. Снижение иммунологической реактивности организма (грибы, вирусы).

4. Предшествовавшая антибиотикотерапия, прием глюкокортикоидов, цитостатиков (грибы).

5. Общие заболевания – сахарный диабет, злокачественные новообразования, системные микозы (грибы).

6. Травмы, поражения слизистой оболочки уретры (в том числе постоянный катетер) (грибы).

Этиология невоспалительного синдрома хронической тазовой боли неизвестна, до сих пор не обнаружены этиологические агенты, ее вызывающие. Бактериальная причина является маловероятной, что подтверждается однородно неудовлетворительными результатами, полученными от применения пролонгированной антибактериальной терапии [47]. Даже обнаружение рибосомальной РНК некультивируемых бактерий с помощью ПЦР было ограничено, главным образом, пациентами с повышенным количеством лейкоцитов в секрете простаты [24]. Складывается впечатление, что подобные результаты были бы воспроизведены в контрольной группе пациентов без симптомов простатита.

 

Таким образом, анализ литературных данных позволяет заключить:

· Роль инфекционных факторов очевидна в этиологии бактериальных форм воспаления предстательной железы (острого и хронического бактериального простатита). Стандартное микробиологическое исследование высокоэффективно в выявлении этиологических агентов этих заболеваний.

· Несмотря на отрицательные результаты микробиологической топической диагностики воспаления нижних мочевых путей у пациентов с воспалительным СХТБ, роль микроорганизмов в развитии заболевания (коагулазо-негативные стафилококки, внутриклеточные бактерии) весьма вероятна, однако этот вопрос требует дальнейшего изучения.

· Инфекционная причина невоспалительного СХТБ маловероятна. Возможно, что под маской невоспалительной формы заболевания у части пациентов может скрываться «латентный» простатит с нарушением оттока секрета простаты из пораженных долек, в этиологии которого инфекция может играть определенную роль.

· Деление ХП на категории (NIH, 1995) по результатам традиционного микробиологического исследования является временным и призвано стандартизировать диагностические и лечебные подходы на этапе, когда вопросы этиологии, патогенеза, патофизиологии и диагностики еще далеки от окончательного решения.